리드 화합물 탐색과 최적화 과정

바이오 신약 개발 회사에 몸담고 있는 N년차 박사가 들려주는 신약 개발 이야기 5.

– 신약의 씨앗을 찾아내고, 다듬는 기술

✅ 리드(Lead) 화합물이란 무엇인가?

리드(Lead) 화합물이란, 타깃에 작용할 가능성이 있는 초기 약물 후보 물질을 말한다. 리드 화합물은 신약 개발에서 타깃 단백질에 작용할 수 있는 잠재적 약물 후보 물질 중 초기 단계의 핵심 구조를 말한다.
쉽게 말해, "이 약물이 작용할지도 모른다"는 실마리를 제공하는 **출발점 분자(Starting Point)**라고 볼 수 있다.

이 리드 화합물은 종종 약리 활성은 있지만, 약으로 사용하기엔 독성, 흡수율, 대사 안정성 등에서 부족한 상태이다. 따라서 탐색 이후 반드시 구조적으로 개선(최적화)해야 한다.

✅ 리드 화합물이란?

리드(Lead) 화합물이란, 타깃에 작용할 가능성이 있는 초기 약물 후보 물질을 말한다. 이는 약리 활성은 있으나, 아직 인체에 사용하기엔 안전성이나 약효 측면에서 미흡한 상태다. 이 물질을 출발점으로 삼아 더 안전하고 강력한 약물로 발전시켜 나가는 과정이 바로 리드 최적화다.

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✅ 리드 화합물 탐색(Lead Discovery)

어떻게 리드 화합물을 찾을까?

보통 수천에서 수만 개의 화합물 라이브러리를 타깃에 노출시켜, 어느 화합물이 원하는 반응을 일으키는지 스크리닝한다. 이 과정은 하이 스루풋 스크리닝(HTS) 기법이나 컴퓨터 기반 가상 스크리닝(in silico screening) 기술로 수행된다. AI와 머신러닝 기술이 도입되면서, 화합물 예측의 정확도와 속도가 빠르게 개선되고 있다.

 

1) 고속 스크리닝 (High-Throughput Screening, HTS)

수십만 개의 화합물 라이브러리를 대상으로 타깃 단백질에 대한 반응을 자동화 장비를 이용해 빠르게 평가한다.
활성이 있는 화합물을 ‘Hit compound’라고 부르고, 이 중 약효 가능성이 있는 구조를 ‘Lead compound’로 선별한다.

2) 구조 기반 약물 설계 (Structure-Based Drug Design, SBDD)

타깃 단백질의 **3차원 구조(결정구조 혹은 AlphaFold 예측 구조)**를 기반으로,
가상 스크리닝(virtual screening)이나 분자 도킹(molecular docking)을 통해 화합물-타깃 결합 예측을 수행한다.

→ 최신 AI 모델(예: DeepMind의 AlphaFold, Schrodinger 플랫폼 등)이 이 단계의 정확도를 크게 향상시키고 있음.

3) Ligand-based Design

타깃의 구조를 모를 때는, **이미 알려진 활성 화합물의 특성(약물-유사성, 전하, 입체 구조 등)**을 바탕으로 새로운 유사 화합물을 탐색한다.

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✅ 리드 최적화 (Lead Optimization)

리드 최적화 과정

초기 리드는 약효, 독성, 용해도, 흡수율, 대사 방식 등에서 개선이 필요하다. 화학 구조를 반복적으로 수정하고 실험을 통해, 인체에 안전하면서도 효과적인 형태로 다듬는다. 이 과정을 "SAR(Structure-Activity Relationship) 분석"이라고 하며, 어떤 구조가 약효에 영향을 주는지를 정량적으로 파악한다. 이는 리드 물질이 어떠한 형태이냐에 방법은 여러가지가 있을 수 있다.

 

① SAR 분석 (Structure–Activity Relationship)

화합물의 구조를 다양하게 바꿔가며 활성을 측정해 어떤 화학기나 구조가 활성을 높이는지 정량적으로 분석한다.

• 예: 치환기(R-group)를 바꿔서 수용성 증가, 투과율 향상, 효소 저해력 강화
• 각 구조변화와 생물학적 활성 사이의 관계를 도표화하여 설계 방향 설정

② 약물동태학 최적화 (PK Optimization)

화합물의 흡수(Absorption), 분포(Distribution), 대사(Metabolism), 배설(Excretion) 특성을 개선한다.
예를 들어, 간에서 빠르게 대사되는 구조를 바꾸거나, 혈장 단백결합률이 너무 높은 경우에는 분포율을 조절하는 방향으로 설계한다.

③ 독성 최소화 (Toxicity Minimization)

• 초기 리드는 종종 세포독성, 간 독성, QT 연장 등의 문제가 있을 수 있다.
• **인실리코 독성 예측(ADMET 모델링)**이나, in vitro 독성 패널 시험을 통해 문제 구조를 제거하고 수정한다.

④ 약리 활성이 우수한 이성질체 선택

일부 화합물은 거울상 이성질체가 존재하는데, 그 중 하나만 약효를 보이는 경우가 많다.
→ **키랄 중심 제어(chiral center control)**를 통해 활성이 높은 이성질체만 합성하는 전략이 사용된다.

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✅ 현대 리드 최적화 트렌드

1) AI 기반 예측 모델 활용
– Deep learning 기반의 QSAR 모델, 독성 예측 플랫폼, 약물 대사 경로 예측 알고리즘 등이 활발히 활용됨

2) DNA-encoded library (DEL)
– 수억 개의 화합물을 단일 실험으로 스크리닝 가능한 플랫폼
– 빅파마들이 핵심 타깃 탐색에 도입하고 있는 차세대 HTS 기술

3) Macrocyclic compounds, PROTAC 등 비전통적 화합물 구조의 도입
– 단순한 저분자 화합물 외에, 단백질 분해 유도제, 링 구조 화합물 등도 신약 리드 후보로 떠오르고 있음

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결론

리드 화합물 탐색과 최적화는 신약의 씨앗을 고르고, 튼튼한 묘목으로 키우는 작업이다.
수십만 개의 화합물 중 유망한 분자를 선별하고, 반복적인 분석과 구조 변경을 통해 인체에 사용할 수 있는 안전하고 효능 있는 약물로 진화시키는 과정이다.

이 단계에서의 전략적 접근과 기술 활용이 전체 신약 개발 성공률을 결정짓는 핵심 포인트라고 할 수 있다.

 

전임상 진입을 위한 마지막 문

최종적으로 최적화된 리드 화합물이 확보되면, **전임상 시험에 진입할 후보물질(Candidate Drug)**로 선정된다. 이 단계까지 수많은 화합물 중 단 한두 개만 살아남게 되며, 이 후보가 신약이 될 가능성을 가지게 된다.